Carlos V. kráľovským dekrétom z júla 1529 udelil Cortésovi titul markíza z údolia Oaxaca a pozíciu generálneho kapitána Nového Španielska s 23 000 vazalmi a 11 550 km. územia okrem španielskeho mesta Antequera de Guaxaca (založené v roku 1523).
Posledne menovaný získal titul mesta v roku 1532; za jeho úder stál Alonso García Bravo. Od svojho vzniku fungoval ako administratívne sídlo pre kráľovských úradníkov a pre tých, ktorých si objednal Markíza. Bolo to tiež veliteľstvo, odkiaľ sa začalo duchovné dobývanie. Bolesť domorodcov pred vojenským dobytím a zlé zaobchádzanie s encomenderosmi bola mierne zmiernená príchodom rozvážnych, humanistických, pokorných a láskavých mužov, ktorí sa nebojácne postavili encomenderos na obranu domorodca; ale ktorá zasiahla najťažšiu ranu zničením jeho starého náboženstva. Takí muži boli z rádu kazateľov, ktorí rok po svojom príchode do Nového Španielska v roku 1526 začali s evanjelizáciou Huaxyacaca.
Fray Domingo de Betanzos (1480-1549) bol zakladateľom tohto rádu v Novom Španielsku. Stretol sa s Cortésom, ktorý ho podporil v jeho cieľoch. V sprievode bratov Gonzala Lucera a Bernardina de Minaya pricestoval v roku 1528 do Oaxaca, odkiaľ traja začali svoju apoštolskú prácu. Minaya odišla v roku 1527 do Ríma, aby informovala o situácii Indiánov. Bolo to jeho zásluhou, že pápež v bulle Sublimis Deus z roku 1537 vyhlásil racionalitu indiánov a ich právo riadiť si sami seba, ako aj vlastniť majetok.
Neľudské otroctvo a veľké pracovné zaťaženie, ktoré domorodci uvalili na Španielov, motivovali povstania, na ktoré musela koruna priamo reagovať spravodlivými a rozvážnymi zákonmi (aj keď v mnohých prípadoch boli ignorované). Na ducha koruny mal rozhodujúci vplyv názor rehoľníkov, ako napríklad Fray Bartolomé de las Casas, ktorý napísal: „... čo by som rád uviedol a je pravda, je to, že Indovia sa narodili slobodní, že sú slobodní od prírody a od toho náboženstva Berie im slobodu alebo ich dáva do otroctva “. Tak bol menovaný druhý Audiencia na čele so Sebastiánom Ramírezom de Fuenleal (biskupom v Hispaniole), ktorý po prechode do Nového Španielska okamžite odišiel do Oaxaca, kde sa mu podarilo zastaviť povstanie, ktoré začalo v centrálnych údoliach (Ejutla , Ocotlán a Mihuatlán).
Práce, ktoré začali dvaja prví misionári, boli skrátené, keď sa Lucero rozhodol zostať žiť v Tlaxiaco a postavil tam farský kostol. Minaya bola na nátlak encomenderov pred Audienciou deportovaná do Španielska.
Oveľa viac rehoľníkov dorazilo v priebehu 16. a 17. storočia na územie, ktoré nazvali Provincia San Hipólito Mártir (1592) a ktoré siahalo až do regiónu Mixtec. Stavali chrámy a konventy v najdôležitejších mestách a s najväčším počtom obyvateľov. Najskôr sa naučili miestne jazyky a napísali náuku v týchto jazykoch a slovníkoch.
Kronikár Fray Francisco de Burgoa hovorí, že na dobytie domorodého srdca bolo potrebné ukázať im, že hľadajú svoju dušu, nie dočasný tovar; Preto Fray Betanzos požadoval od svojich náboženských „… extrémnu chudobu v stravovaní, zvykoch, obuvi, cestovaní, celách atď.… Mali dve dosky na posteľ, podložku na matrac, svoj zvyk na vankúš a prikrývali sa jedinou prikrývkou… Nechutili im mäso ani víno, ani nijaké delikátne jedlo. Často, najmä keď boli medzi Indiánmi, jedli iba fazuľu a tortilly z kukurice, bez akéhokoľvek korenia.
Až do roku 1679, v ktorom Burgoa napísal svoju deskriptívnu geografiu, bolo v samotnej Oaxace celkovo 51 náboženských stavieb a pod jeho vedením bolo postavených neprepočítané množstvo kostolov a pustovníkov. Do roku 1540 bol pri výstavbe kláštorov zakázaný všetok luxus, aby sa predišlo nadmerným výdavkom a únave pre Indiánov.
V Oaxace sa usadili aj františkáni, augustiniáni, dominikáni a mercedariáni, ktorých práca je v porovnaní s prácou dominikánov menšia. Svetské duchovenstvo vzniklo od 16. storočia; Tvrdo bojoval, aby odobral ich cirkvi pravidelnému kléru, a postupne sa mu to darilo.
Založili tak 18 kláštorov v regióne Mixtec, medzi ktorými sú: Yanhuitlán, Teposcolula, Coixtlahuaca, Tamazulapan, Tonalá, Chila, Huajuapan, Juxtlahuaca, Jaltepec atď. V regióne Zapotec 23 kláštorov: Etla, Cuilapan, Zaachila, Santo Domingo de Oaxaca, Tlalxiaco, Tlacochahuaya, Teitipac, Jalpa del Marqués.
V regióne Mixe štyri domy: Totontepec, Quetzaltepec, Juquila.
V regióne Chontal štyri farnosti: Tequisistlán, Quiangoloni, Tlapacaltepec a Quiechapa. V regióne Huave farnosť San Francisco del Mar.
